Přihlášení

Zpětná vazba

Své náměty a připomínky zasílejte na e-mail
czechopress@czechopress.cz

ZHOUBNÉ NÁDORY VULV

Pondělí, 17. březen 2014

Vantuchová, Y.
Kožní oddělení FN Ostrava
Ševčík, L.
Porodnicko – gynekologická klinika FN Ostrava

Souhrn: Zhoubné nádory vulvy tvoří 5 % gynekologických malignit s incidencí 4 na sto tisíc žen, což představuje 200 nových případů ročně. Z důvodu nízké incidence je vhodné, aby se diagnostika a léčba těchto nádorů soustředila do onkologických center, která disponují multioborovým týmem a kvalitním specializovaným zázemím s možností přesného předoperačního stagingu nemoci, možnostmi lymfatického mapování a kvalitní histologické diagnostiky.
Klíčová slova: vulvární neoplázie

Summary: Vulvar neoplasia makes up 5 % of gynecologic malignancies with an incidence of 4 per one hundred thousand women, representing 200 new cases per year. Due to the low incidence, it is appropriate to diagnosis and treatment of these tumors was concentrated in cancer centers that have a multidisciplinary team of specialized facilities and possibility of accurate preoperative staging of disease, lymphatic mapping capabilities and quality histological examination.

Key words: vulvar neoplasia
Povrch zevních rodidel je tvořen dlaždicovým epitelem. Proto 80 % vulvárních malignit tvoří spinocelulární karcinomy. Druhou nejčastější malignitou je melanom, který přestavuje 8 % vulvárních malignit, následuje bazaliom s 5 %, Pagetova nemoc s 3 % a raritní adenokarcinom a sarkom.

SPINOCELULÁRNÍ KARCINOM
V roce 2003 byla incidence tohoto nádoru v České republice 3,6, což znamená, že ročně bylo diagnostikováno 190 nových onemocnění s mediánem 67 let a v souvislosti s tímto onemocněním umírá přibližně 95 žen za rok.

Etiologie spinocelulárních karcinomů je dvojí. U mladších pacientek s mediánem 50 let se většinou jedná o HPV indukované léze s pozitivitou HPV DNA 16 na podkladě vulvární intraepiteliální neoplázie obvyklého typu (usual – VIN, u –VIN). Tento typ nádoru je většinou multifokální, méně diferencovaný, nekeratinizující a vyskytuje se v bazaloidní, kondylomatózní nebo smíšené formě. U těchto pacientek jsou přítomny rizikové faktory související s vita sexualis a vždy je nutno vyloučit koincidenci s cervikální intraepiteliální neoplázií. Druhá etiologická skupina je častější, objevuje se u starších pacientek s mediánem 65 let a vzniká nejčastěji na podkladě vulvárních dermatóz, méně často na podkladě diferencovaného typu vulvární intraepiteliální neoplázie (differentiated – VIN, d –VIN) bez průkazu HPV infekce. Takovéto nádory jsou většinou unifokální, dobře diferencované a keratinizující. Spinocelulární karcinomy jsou lokalizovány v oblasti velkých stydkých pysků (obr.1, 2) v 70 až 80 %, 10 až 15 % v oblasti klitorisu a 10 až 15 % v oblasti zadní komisury. Metastatický lymfogenní potenciál skvamózních karcinomů je v úzkém vztahu ke  stupni diferenciace nádoru, jeho růstovému vzorci a velikosti nádoru.

obr 1., spinocelulární karcinom

Diagnostika a léčba je doménou onkogynekologů. Diagnóza se stanovuje na podkladě vulvoskopie, vyšetření zevních rodidel pod zvětšením po aplikaci 5% kyseliny octové, s odběrem cílené biopsie, dále stanovení HPV DNA pozitivity léze a palpačního a sonografického vyšetření inguinofemorálních lymfatických uzlin. Hlavní léčebnou metodou je léčba chirurgická, u níž byl v posledních letech zaznamenán ústup od radikality jak v oblasti vulvy, tak v oblasti inguin. Radikální vulvektomie je při lateralizovaných lézích nahrazována hemivulvektomií nebo radikální excizí. Oboustranná systematická inguinofemorální lymfadenektomie je často nahrazena unilaterální lymfadenektomií. V léčbě vulvárního karcinomu se uplatňuje koncept lymfatického mapování s detekcí, exstirpací a ultrastagingovým vyšetřením sentinelové uzliny a v případě její negativity se upouští od systematické lymfadenektomie, která je spojena s vysokou morbiditou. Poslední prospektivní randomizované studie prokazují vysokou míru detekce sentinelových uzlin, nízkou falešnou negativitu a výrazně nižší morbiditu pacientek bez kompletní lymfadenektomie.

obr.2, spinocelulární karcinom

Prognóza je závislá na stavu lymfatických uzlin, často, a to i po mnoha letech, dochází k lokálním recidivám při negativních resekčních liniích a případná recidiva v třísle je téměř vždy fatální. Primární radiační léčba přichází v úvahu u velikých infiltrujících tumorů zasahujících na poševní stěny, adjuvantní radiační léčba snižuje riziko recidivy a je indikována u pacientek s pozitivní resekční linií nebo při pozitivitě lymfatických uzlin. V prvním stádiu je pětileté přežití 75 %, ve druhém stádiu 45 %, ve třetím stádiu 25 % a ve čtvrtém stádiu 5 %.

MELANOM
Melanom je druhým nejčastějším nádorem na vulvě s maximem výskytu v 6. a 7. deceniu. Tento nádor s agresivním biologickým chováním s tendencí k tvorbě mnohočetných metastáz i při malém primárním nádoru může vznikat na podkladě preexistujících atypických melanocytárních lézí nebo častěji de novo. Klinická diagnostika je doménou onkodermatologů s dermatoskopickým vyšetřením a popisem pigmentového vzorce, ze kterého vychází rozsah chirurgické intervence. V podstatě platí zásada, že každá pigmentová léze na vulvě by měla být vyšetřena onkodermatologem, který určí další postup. Biopsie z pigmentových lézí není vhodná. Histologická diagnostika je rozhodující pro stanovení rizikovosti nádoru a pro léčebný plán. Popis musí obsahovat typ melanomu, tlouštku nádoru dle Breslowa, hloubku invaze dle Clarka, přítomnost ulcerace, neurotropismus, buněčný typ, mitotický index, proliferační index, angionivazi, lymfangioinvazi, satelity, lymfocytární infiltrát a imunohistochemické vyšetření. Imunohistochemicky jsou buňky melanomu většinou pozitivní v průkazu S 100, HMB 45 a Melanu A. Léčba je primární chirurgická, nejčastěji radikální excize s dvoucentimetrovým ochranným lemem a detekcí, exstirpací a ultramikrostagingovým vyšetřením sentinelové lymfatické uzliny a v případě její pozitivity doplněním systematické inguinofemorální lymfadenektomie s eventuální následnou radiační léčbou regionální oblasti. V adjuvantní léčbě je podle stádia nemoci indikována biologická léčba interferonem a nově v rámci klinických studií je vyhodnocována účinnost vemurafenibu. V případě metastázujícího melanomu přichází z léčebných možností v úvahu chemoterapie, nově byl registrován v této indikaci vemurafenib a ipilimumab.

Melanom vulvy – KAZUISTIKA
V roce 2004 byla do ambulance gynekologické dermatologie odeslána 47letá žena, která byla u svého gynekologa léčena pro pruritus vulvy. Pro přetrvávající symptomatiku byla doporučena do okresního centra onkogynekologické prevence, kde byl nález klinicky hodnocen jako erozivní lichen planus. V červnu 2003 byla provedena první probatorní biopsie z malého levého labia, hodnotící lézi jako Darierovu nemoc. V červenci 2004 byla provedena druhá biopsie, která byla hodnocena na jiném pracovišti jako melanotická léze s obtížným rozlišením mezi melanomem a melanotickým névem (obr. 3). Další diagnostika a léčba již probíhala na našem pracovišti. V srpnu 2004 byla provedena radikální excize se závěrem melanomu stádia IA, pT1a NX M0, Breslow 0,6 mm, s výraznou proliferační aktivitou, středně intenzivním zánětlivým infiltrátem, ložiskovitě s výraznou akcentací, bez angio a lymfangioinvaze, s negativní resekční linií.

obr.3, melanom

První recidiva v oblasti levého labia, lehce prominující léze velikosti 20 x 15 mm, místy s tmavými proužky pigmentu, která následovala za 8 měsíců, byla řešena excizí (obr. 4). V histologii byl prokázán rekurentní epiteloidní melanom v dermoepidermální junkci, nešířící se do koria, s intaktními hranicemi excize. Následovala adjuvantní léčba interferonem alfa v klasickém schématu se 4týdenní indukční léčbou v dávce 10 MIU 5x týdně, poté 10 MIU 3x týdně. Druhá recidiva v introitu poševním, projevující se jako červený neostře ohraničený okrsek s erozí velikosti 4 x 4 mm následovala rok po první recidivě. Histologie prokázala drobné ložisko melanomu obklopené mohutným zánětlivým infiltrátem. Třetí recidiva se objevila v červenci 2007, 16 měsíců po druhé recidivě, byla klinicky vzhledu mapovitých načervenalých okrsků kolem introitu s erozemi na č 9 až 12, klinicky bez pigmentu a byla opět řešena excizí.

obr.4, první recidiva levé lábium

Histologie prokázala nekrotizující infitrativně se šířící melanom, opět s negativní resekční linií. Při čtvrté recidivě (obr. 5), po 3 měsících od předešlé recidivy, tři roky od stanovení diagnózy, byla provedena radikální vulvektomie s bilaterální inguinofemorální lymfadenektomií. Histologicky byl prokázán ulcerovaný melanom s četnými mitózami, s invazí převážně v papilární dermis, jen fokálně v retikulární dermis, v okolí s výrazným lymfocytárním infiltrátem, bez známek angioinvaze a perineurálního šíření, Ki – 67 bylo 25 %. Lymfatické uzliny byly oboustranně bez známek nádorové infiltrace. Adjuvantní imunoterapie byla skončena po roce od této poslední lokální recidivy v září 2008. Pátá recidiva na Mons Veneris následovala po dalších více než třech letech, v rychlém sledu se objevila v lednu 2012 šestá recidiva v novotvořeném introitu. Obě byly řešeny excizemi s negativními resekčními okraji.

obr.5, čtvrtá recidiva melanomu

V listopadu 2012 byla diagnostikována sedmá recidiva oblasti zadní stěny poševní a perinea a byla řešena parciální kolpektomií s resekcí perinea. V březnu 2013 byla diagnostikována osmá recidiva a při negativním PET CT vyšetření byla provedena další resekce vulvy, parciální resekce poševní stěny a perinea, laloková plastika nebyla provedena z důvodu nejasných hranic excize. Histologicky byly prokázány multifokálně rostoucí struktury amelanotického metastatického melanomu. Devátá recidiva (obr. 6), tentokrát plošně rozsáhlá, šířící se infiltrativně na celou přední stěnu poševní, děložní hrdlo, perineum a anální svěrače se objevila v říjnu 2013, 9 let a dva měsíce od stanovení diagnózy. PET CT neprokázalo kromě lokální recidivy v oblasti vulvy žádnou distantní metastázu. Jako jedinou léčebnou možností byla shledána totální exenterace pánve s vulvektomií, kolpektomií, resekcí uretry s urostomií a sigmoideostomií, se kterou pacientka souhlasila (obr. 7).

obr.6, devátá recidiva melanomu

 

obr.7, poslední operace

Po radikální osmihodinové operaci byla pacientka propuštěna po 3 týdnech do ambulantní péče. Operační rány se zhojily per primam, obě stomie byly funkční. Histologicky byla prokázána rozsáhlá infiltrace melanomu v poševních stěnách, na čípku děložním, v uretře, v oblasti perinea a anu s negativními resekčními liniemi. Biologické chování melanomu je nepředvidatelné a v současné době nemáme k dispozici prediktivní faktory, které jsou na molekulárně biologické úrovni. Opakované recidivy pouze v okolí primárního nádoru při negativních resekčních liniích jsou vysvětlitelné minimální velikostí primárního nádoru s nižším distantně metastatickým potenciálem, který však byl již od počátku pravděpodobně spojen s přítomnosti satelitních ložisek a intranzitních metastáz, které nebyly v excizích, jejichž radikalita byla z důvodů anatomických omezená, zachyceny. Zároveň vidíme postupnou změnu v histologických charakteristikách melanomu směrem k větší rizikovosti a ztrátě pigmentu.

BAZOCELULÁRNÍ KARCINOM
Bazocelulární karcinom je nejčastějším lidským karcinomem, tvoří tři čtvrtiny karcinomů kůže, vyskytuje se nejčastěji na slunci exponovaných oblastech, v oblasti vulvy je méně častý. Vychází z pluripotentních buněk spodních vrstev kůže, anebo ze zevních obalů kořenů vlasových folikulů. Je tvořen buňkami podobnými bazální vrstvě epidermis. Incidence tohoto karcinomu výrazně stoupá s věkem a přestože ultrafialové záření je hlavním rizikovým faktorem, přibližně třetinu těchto nádorů nacházíme v místech malého nebo žádného dopadu ultrafialového záření. Nádor se šíří přímo do okolní tkáně a nádorové buňky potřebují ke svému růstu okolní stroma, což vysvětluje jeho malou tendenci k tvorbě metastáz krevní a lymfatickou cestou. Existují čtyři subtypy tohoto karcinomu, z nichž polovinu tvoří nádory s infiltrativním růstem a s vyšší tendencí k lokálním recidivám.

Klinicky má různorodý vzhled, tvoří papulonodulární léze, někdy s perličkovým lemem, ulcerující ložiska, bledá indurovaná ložiska, erytémová ložiska s teleangiektáziemi nebo cystické uzly. Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit aktinickou keratózu, seborrhoickou veruku, Merkelův karcinom, vulvární intraepiteliální neoplázii, psoriázu, nepigmentovaný melanocytární névus, melanom, spinocelulární karcinom. Nejčastějším místem postižení je ochlupená oblast velkých labií, pigmentace bývá variabilní. Subjektivně většinou nepůsobí obtíže, někdy svědí nebo po traumatu krvácí. Léčba je většinou chirurgická, lokální excize s ochranným lemem 5 až 10 mm v závislosti na histologickém subtypu nádoru. Pokud nelze chirurgickou léčbu uplatnit, je možno využít s dobrým efektem léčbu radiační.

V literatuře bylo popsáno 200 případů bazaliomů v této oblasti. Nejčastěji je diagnostikován u starších žen nad 70 let.

Bazocelulární karcinom vulvy – KAZUISTIKA
V ambulanci gynekologické dermatologie byla vyšetřena 37letá žena s dva roky trvajícím vulvárním diskomfortem, pálením a svěděním s nálezem červenavé mírně nad niveau prominující léze pravého velkého labia velikosti 25 x 15 mm (obr. 8). V anamnéze nebyly sexuálně přenosné choroby, kožní nemoci, žádné nemoci celkové. Na podkladě cílené biopsie byla provedena radikální excize s centimetrovým ochranným lemem a definitivní histologie potvrdila bazocelulární sklerotizující karcinom s negativní resekční linií. V průběhu 16 měsíční dispenzarizace pacientky nebyla shledána recidiva nádoru.

obr. 8, Basaliom vulvy

PAGETOVA CHOROBA
Mezinárodní společnost pro studium vulvárních nemocí klasifikuje primární extramamární vulvární Pagetovu chorobu jako ne dlaždicobuněčnou intraepiteliální lézi vulvy, která není spojena s jiným karcinomem, která však může být spojena s lokální subepiteliální invazí s možností lymfogenního šíření. Pagetova choroba má dvě formy, mamární a méně častou extramamární. Extramamární Pagetův karcinom je vzácným nádorem epitelu vývodu apokrinních potních žláz s prorůstáním karcinomových buněk do epidermis a do konečných úseků apokrinních žláz. Častěji se objevuje u žen, nejčastěji postihuje vulvu, perianální oblast, perineum, ale i oblast podpaží a pupku.

Klinicky se onemocnění projevuje jako dosti ostře ohraničené většinou erytémové ložisko s povrchovými erozemi nebo s keratózou. Někdy může mít vzhled ekzému, mohou se vyskytovat hnědočerveně zabarvené léze s hyperpigmentovanými nebo depigmentovanými okrsky. Pokročilá stádia nemoci s invazivním růstem nádorových buněk mají vzhled infiltrovaných ložisek s noduly. Kožní léze se většinou vyvíjejí dlouhodobě, imitují zánětlivá nebo infekční onemocnění. Nádor se šíří per continuitatem, lymfogenně i hematogenně. Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit inverzní psoriázu, ekzém, kandidózu, Bowenovu chorobu, lichen planus, lichen sclerosus, v anogenitální oblasti i intraepiteliální neoplázie.

Histologicky je tento nádor charakterizován drobnými formacemi Pagetových velkých buněk s objemnou cytoplazmou, velkými jádry a prominujícími jadérky. Imunohistochemické vyšetření prokáže epiteliální původ buněk a cytokeratiny v cytoplazmě.
Podle histologických kritérií se extramamární Pagetova nemoc dělí na tři typy:

  • Intraepiteliální
  • Intraepiteliální s invazí
  • Intraepiteliální s ložiskovým adenokarcinomem ve spodině

Dříve uváděný čtvrtý typ Pagetovy nemoci s koexistujícím karcinomem rekta, anu , žaludku, tlustého střeva, pochvy nebo těla děložního nepovažujeme za Pagetovu nemoc. Základní léčbou je radikální chirurgická excize s ochranným dvoucentimetrovým lemem, vzhledem k přepokládanému subklinickému šíření tohoto nádoru za viditelné okraje. V případech plošně rozsáhlého postižení a tím nemožnosti radikální chirurgické léčby, lze použít léčbu radiační s poměrně dobrými výsledky. Chemoterapie nebývá příliš účinná. Prognóza onemocnění je dobrá pouze v případě záchytu intraepiteliální formy a nevelkého rozsahu, který umožňuje radikální chirurgickou léčbu. Sekundární malignity, zejména urogenitálního a gastrointestinálního traktu, popisované u těchto pacientů až v 50 %, významně zhoršují dlouhodobou prognózu nemoci. Vzhledem k těmto faktům a rovněž vysokému riziku recidivy onemocnění je třeba pacienty s touto diagnózou celoživotně dispenzarizovat.

Extramamární Pagetův karcinom - KAZUISTIKA
Do ambulance gynekologické dermatologie byla odeslána 51letá žena s dvouletou anamnézou plošně rozsáhlého zarudnutí. Pacientka byla léčena gynekologem a později dermatologem bez histologické verifikace léze lokálními externy včetně antibiotik a kortikoidů bez většího efektu. Léze se objevily zprvu perianálně, postupně se šířily na celou vulvu, perineum, gluteální a perianální oblast. Klinické vyšetření prokázalo pruhovité, růžovohnědé až hnědočervené, poměrně ostře ohraničené ložisko, šířky 4 až 6 cm, s četnými drobnými erozemi na povrchu, postihující přední komisuru, velká labia (více vlevo), perineum, gluteální a perianální oblast (obr. 9).

obr.9, Paget před operací

Do introitu poševního léze nezasahovala, jednalo o rozsáhlou lézi celkové velikosti 25 x 18 mm.V levém třísle měla pacientka palpačně bolestiv zvětšené lymfatické uzliny. Vzhledem ke klinickému nálezu a délce trvání bylo provedeno kultivační vyšetření, HPV DNA typizace a biopsie. HPV test byl negativní, kultivačně byla prokázána přítomnost Stafylococcus aureus, Streptococcus agalactiae a Escherichia coli. Histologické hodnocení biopsie popisovalo chronický zánět s hyperkeratózou. Následovala druhá biopsie se závěrem Queyratovy erytroplázie nebo autoimunitní bulózní dermatózy. Třetí provedená rozsáhlejší biopsie byla odeslána na dvě pracoviště, první výsledek prokázal pouze nespecifické změny, druhý popisoval v epidermis množství buněk s pleomorfním hyperchromiím jádrem a bohatou cytoplazmou pozitivní na PAS a alciánovou modř, buňky s četnými mitózami pagetoidním způsobem prostupující celou epidermis.

Imunohistochemicky byla prokázána pozitivita cytokeratinu, karcinoembryonálního antigenu a epiteliálního membránového antigenu. Protein S-100 protein a HMB 45 byly negativní. Nález byl hodnocen jako extramamární typ Pagetovy nemoci omezený v daném vzorku pouze na epidermis. Sonografie třísel prokázala vlevo vícečetné zvětšené uzliny do 16 mm. Gynekologické vyšetření, rektoskopie, cystoskopie, CT pánve, RTG vyšetření srdce a plic neprokázaly žádný patologický nález. Pacientka podstoupila operační léčbu, radikální vulvektomií s oboustrannou inguinofemorální lymfadenektomií, resekcí perinea, gluteální krajiny a análního svěrače (obr.10, 11).

obr. 10, Paget operace

 

obr. 11, Paget po operaci

Histologicky byl téměř v celém rozsahu prokázán extramamární Pagetův karcinom intraepiteliální, pouze v oblasti levého velkého labia s přechodem do invazivního dobře až středně diferencovaného adenokarcinomu, ve dvou místech s přítomností nádorových buněk v laterálních resekčních okrajích. V levém třísle byl ve 4 uzlinách z pěti prokázán dobře až středně diferencovaný adenokarcinom, uzliny v pravém třísle byly bez nádorové infiltrace. Vzhledem k pozitivitě uzlin a okrajů byla pacientka léčena adjuvantní radioterapií vulvy, pánve a třísel. Po operaci a radioterapii se u pacientky objevil lymfedém vulvy, podbřišku a mírně i dolních končetin a kožní změny po aktinoterapii. Pacientka je trvale dispenzarizována (obr. 12), nyní je již 12 let po operaci a je bez známek recidivy nemoci.

obr. 12, Paget,dispenzarizace

ADENOKARCINOM
Jedná se o skupinu nádorů vycházejících ze žlázového epitelu Bartholiniho žlázy, malých vestibulárních žláz, periuretrálních Skeneho žlázek nebo anogenitálních žlázek připomínajících mamární žlázový epitel. Lymfogenní šíření u těchto nádorů je poměrně časté, z tohoto důvodu je nutno v rozsahu chirurgické léčby uvažovat i o inguinofemorální lymfadenektomii.

SARKOM
Mezenchymální zhoubné nádory vulvy jsou raritní a nejčastěji je v dospělém věku diagnostikován leiomyosarkom. Jedná se většinou o agresivní nádor s velkou růstovou tendencí, kdy v době diagnózy má nádor více než 5 cm. Histologicky jde většinou o high-grade sarkom s více než 10 atypickými mitózami na jedno pole, s výraznými jadernými atypiemi, koagulačními nekrózami a infiltrativním růstovým vzorcem. Léčba je primárně chirurgická, radikální excize s dvoucentimetrovým ochranným lemem, bez regionální lymfadenektomie ale často s adjuvantní radiační léčbou.

Diagnostika a léčba by měla být prováděna v onkologických centrech, které disponují multioborovým týmem a kvalitním specializovaným zázemím s možností přesného předoperačního stagingu nemoci, možnostmi lymfatického mapování a kvalitní histologické diagnostiky. Od klinického vyšetření lékaře s erudicí ve vulvární oblasti se odvíjí další kroky, které by měly vést k včasné a správné diagnoze a adekvátní léčbě. Často je i histopatologická diagnostika náročná a vyžaduje zvláštní erudici v dermatologické histopatologii. V případech negativních histologií při neodpovídajícím klinickém obraze je nutno biopsie opakovat a využít i konzultací více histopatologických ústavů.

Literatura:
1. Ayhan, A., Reed, N. Textbook of gynaecological oncology,Gunes publishing, 2012
2. Black, M., McKay, M.: Obstetric and Gynecologic Dermatology, Mosby, 2002

3. Cibula, D., Petruželka, L.: Onkogynekologie, Grada 2009
4. Disaia, P.J., Creasman, W.T.: Clinical gynecologic oncology, Mosby, Inc. 2002
5. Fisher, B.K., Margesson, L.J.: Genital Skin Disorders, Mosby, 1998
6. Hart, W.R.: Vulvar intraepitelial neoplasia: historical aspects and current status. Int J Gynecol Pathol, 2001, 20, 16.-.30
7. Krajsová, I.: Melanom, Praha, Maxdorf, 2006
8. Siderit, M., Jones, R.W.:Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology subcomittee. J Reprod Med, 2005, 50, 807 – 810
9. Štork, J.: Dermatologie, Galén, 2008

MUDr. Yvetta Vantuchová, PhD.
Kožní oddělení FN v Ostravě
17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava
Tato emailová adresa je chráněna před spamboty, abyste ji viděli, povolte JavaScript

Administrátor 3

Additional Info

Administrátor 3

Administrátor 3

E-mail: Tato emailová adresa je chráněna před spamboty, abyste ji viděli, povolte JavaScript

Rychlá změna diagnózy

Hledat diagnózu:
 
Všechna práva vyhrazena © 2008 - Referátový výběr
TOPlist