Green Tea for Skin Cancer Prevention

Summary: Laboratory studies using in vitro and in vivo models have shown that green tea polyphenols have significant protective effects, which may contribute to their anti-photocarcinogenic properties and act to abrogate various biochemical processes induced or mediated by solar UV radiation.

Key words: green tea, polyphenols, carcinogenesis, skin

Úvod

Použití chemopreventivních prostředků k inhibici dějů asociovaných s chronickou expozicí UV záření jako je indukce zánětu, oxidativní stres a poškození DNA se stává tématem, které si získává stále větší pozornost.
Mezi látky s fotoprotektivním účinkem patří rostlinné polyfenoly, které se vyznačují protizánětlivými, imunomodulačními a antioxidačními vlastnostmi. Jsou slibnými sloučeninami s možným využitím ve formě doplňků stravy v léčbě četných kožních onemocnění obecně, obzvlášť pak u kožních nádorů. Chemopreventivní přístup má praktické využití k redukci rizika rozvoje nádoru, protože na rozdíl od karcinogenních environmentálních faktorů, které jsou obtížně kontrolovatelné, můžeme v prevenci fotopoškozujících účinků na kůži modifikovat své dietní návyky a životní styl v kombinací s používáním produktů pečujících o kůži. Přirozeně se vyskytující rostlinné polyfenoly, jako jsou například polyfenoly zeleného čaje, mohou být zajímavým doplňkem fotoprotekce sunscreeny (1).

Zelený čaj a jeho hlavní účinné látky

Zelený čaj je připravován ze sušených nefermentovaných listů Camellia sinesis a je jedním z nejčastěji konzumovaných nápojů ve světě. Je pěstován v Asii již po několik tisíciletí. Jsou mu připisovány účinky antibakteriální, antioxidační a protinádorové. Čerstvě nasbírané čajové listy jsou krátce zahřáty na pánvi nebo nad parou bez jakýchkoli přísad, což vede k inaktivaci polyfenol oxidázy a zachování antioxidačních vlastností polyfenolů. Naproti tomu při výrobě černého čaje, která zahrnuje více kroků, dochází fermentací k enzymatické oxidaci těchto polyfenolických katechinů, čímž vzniká charakteristická chuť a aroma.
V listech zeleného čaje jsou obsaženy čtyři hlavní fenolické katechiny. Jeho nejvíce studovanou a zároveň hlavní komponentou je (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), který představuje 30 až 40 procent suché váhy. Dalšími jsou pak (-)-epicatechin (EC), epigallocatechin (EGC) a (-)-epicatechin-3-gallate (ECG) (2, 3).

Četné laboratorní studie posledních let prokazují účinnost těchto látek. Perorální podávání polyfenolů zeleného čaje vedlo k signifikantní ochraně proti fotokarcinogenezi u myší ve smyslu incidence, multiplicity a růstu tumorů (4).

Mechanizmy účinku a cílové struktury polyfenolů

Sunscreen
Většina z přírodních polyfenolů jsou pigmenty a mohou absorbovat UV záření. Pokud jsou aplikovány lokálně, mohou působit jako sunscreen a bránit penetraci záření do kůže. Záření, které mohou polyfenoly absorbovat, zahrnuje celé UVB spektrum a část UVC a UVA spektra (1).

Protizánětlivé účinky
Studie fotokarcinogeneze u myší prokázaly signifikantní inhibici kožního erytému a edému, včetně inhibice UV zářením indukované exprese COX-2 (cyklooxygenázy 2), inhibice některých cytokinů a metabolitů prostaglandinu, dále pak redukci infiltrace leukocytů a aktivity myeloperoxidázy (3, 5).

Antioxidační účinky
Nadměrná a chronická expozice UV záření může překonat antioxidační kapacitu kůže a vést k oxidativnímu stresu a poškození, které pak může mít za následek vznik kožního onemocnění, imunosuprese, předčasného stárnutí kůže a také vznik melanomu či non-melanomového kožního nádoru. Polyfenoly zeleného čaje inhibují peroxidaci lipidů (6), působí svým účinkem během tvorby a při odklízení kyslíkových radikálů (7). Pomáhají bránit UV zářením indukované aktivaci NF-κB (nuclear factor κB) a fosforylaci proteinů kaskády MAPK (mitogen-activated protein kinases), která určuje osud buňky aktivací proapoptotických nebo antiapoptotických genů. Dále chrání před deplecí antioxidačních obranných enzymů jako je kataláza, glutathion peroxidáza, superoxid dismutáza a hladin glutathionu (3, 8).

Odstranění nebo reparace DNA poškozené UV zářením
Poškození DNA způsobené UV zářením ve formě tvorby cyklobutanových pyrimidinových dimerů (CPD) je považováno za molekulární spouštěcí faktor pro indukci imunosuprese a iniciaci fotokarcinogeneze. Tyto CPD indukované UV zářením se tvoří okamžitě po interakci fotonů s molekulou DNA. V závislosti na penetraci záření se většina CPD nachází v epidermis, byly však také detekovány v dermis (shrnuto v 1). Lokální aplikace polyfenolů zeleného čaje na lidskou kůži před expozicí UV záření vedla v závislosti na dávce k inhibici tvorby cyklobutanových pyrimidinových dimerů (9). Nedávná studie zkoumající účinky polyfenolů zeleného čaje na poškožení DNA v důsledku UV záření prokázala, že poškození DNA ve formě CPD rapidně ustoupilo u myší, kterým byly perorálně tyto polyfenoly zeleného čaje podávány, ve srovnání s kontrolní skupinou (5). Reparační efekt na DNA byl dále studován na rekonstituovaném ekvivalentu lidské kůže, kde byl zjištěn inhibiční efekt extraktu zeleného čaje na tvorbu adduktů DNA s 8-methoxypsoralenem indukovaných UVA zářením (10). Další studie zabývající se reparačními mechanizmy DNA, které se uplatňují v kůži exponované UVB záření ukázala, že v reparaci fotopoškozené DNA pomocí polyfenolů zeleného čaje se uplatňuje mechanizmus reparace excizí nukleotidů, ve kterém hraje roli IL-12 (11). Reparace DNA pak vede též k redukci zánětu kůže indukované UVB zářením (shrnuto v 1).

Další účinky
Kromě antioxidačních a reparačních účinků, inhibice zánětlivých odpovědí včetně COX-2 a uvolňování IL-1, IL-10 a IL-12, modulace prvků signální kaskády Ras-MAPK, zahrnující např. ERK (extracellular signal-regulated kinase), JNK (c-Jun N-terminal kinase) a AP-1 (activator protein-1), aktivují polyfenoly zeleného čaje terminální diferenciaci asociovanou s expresí p57 a kaspázy 14 a akcelerují tvorbu kožní bariéry. U normálních buněk také suprimují apoptózu mediovanou kaspázy 3 a aktivují plánovanou smrt buňky mediovanou kaspázou14. Naproti tomu u nádorových buněk stimulují proapoptotické geny jako je p53 a p21 a naopak potlačují aktivitu transkripčního faktoru NF-κB, který zde bývá zvýšeně exprimován a je důležitý pro přežití buňky (shrnuto v 3).

Ve studii na myším modelu bylo zjištěno, že jedním z mechanizmů, kterým polyfenoly zeleného čaje inhibují UV zářením indukovaný nádorový růst, je také inhibice MMP-2 (matrix metalloproteinase-2) a MMP-9 (exprese proteinů i aktivity) spolu se zvýšenou expresí jejich přirozeného inhibitoru TIMP1 (tissue inhibitor of MMP). V tumorech indukovaných UVB zářením inhibovaly expresi vaskulárních endoteliálních buněčných antigenů jako je CD31 a VEGF (vascular endothelial growth factor), které hrají důležitou roli v růstu a invazi tumorů a v tvorbě metastáz. Podání polyfenolů zeleného čaje vedlo k inhibici exprese PNCA (proliferating cell nuclear antigen) a proliferace a dále k aktivaci kaspázy 3. Zvýšená infiltrace CD8+ T lymfocytů v tumoru po podání těchto polyfenolů může vést ke zvýšení immunosurveillance a cytotoxické odpovědi proti nádorovým buňkám kožních nádorů indukovaných UV zářením (4).

Literatura:

1. Nichols J. A., Katiyar S. K. Skin photoprotection by natural polyphenols: anti-inflammatory, antioxidant and DNA repair mechanisms. Arch Dermatol Res 2010, 302: 71-83.
2. Wright T. I., Spencer J. M., Flowers F. P. Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer. J Am Acad Dermatol 2006, 54: 933-946.
3. Hsu S. Green tea and the skin. J Am Acad Dermatol 2005, 52: 1049-1059.
4. Mantena S. K., Meeran S. M., Elmets C. A., Katiyar S. K. Orally Administered Green Tea Polyphenols Prevent Ultraviolet Radiation-Induced Skin Cancer in Mice through Activation of Cytotoxic T Cells and Inhibition of Angiogenesis in Tumors. J Nutr 2005, 135: 2871–2877.
5. Meeran S. M., Akhtar S., Katiyar S.K. Inhibition of UVB-induced skin tumor development by drinking green tea polyphenols is mediated through DNA repair and subsequent inhibition of inflammation. J Invest Dermatol 2009, 129: 1258–1270.
6. Katiyar S. K., Agarwal R., Mukhtar H. Inhibition of spontaneous and photo-enhanced lipid peroxidation in mouse epidermal microsomes by epicatechin derivatives from green tea. Cancer Lett 1994, 79: 61–66.
7. Wei H., Zhang X., Zhao J. F. et al. Scavenging of hydrogen peroxide and inhibition of ultraviolet light-induced oxidative DNA damage by aqueous extracts from green and black teas. Free Radic Biol Med 1999, 26: 1427–1435.
8. Vayalil P. K., Elmets C. A., Katiyar S. K. Treatment of green tea polyphenols in hydrophilic cream prevents UVB-induced oxidation of lipids and proteins, depletion of antioxidant enzymes and phosphorylation of MAPK proteins in SKH-1 hairless mouse skin. Carcinogenesis 2003, 24: 927–936.
9. Katiyar S. K., Perez A , Mukhtar H. Green tea polyphenol treatment to human skin prevents formation of ultraviolet light B-induced pyrimidine dimers in DNA. Clinical Cancer Res 2000, 6: 3864–3869.
10. Zhao J. F., Zhang Y. J., Jin X. H. et al. Green tea protects against psoralen plus ultraviolet A-induced photochemical damage to skin. J Invest Dermatol 1999, 113: 1070–1075.
11. Meeran S. M., Mantena S. K., Elmets C. A. et al. (-)-Epigallocatechin-3-gallate prevents photocarcinogenesis in mice through interleukin-12-dependent DNA repair. Cancer Res 2006, 66: 5512–5520.

Fotografie: Čajový obřad v Tokiu.

as. MUDr. Hana Tomková Ph.D.

Kožní oddělení
Krajská nemocnice T. Bati a.s.
Havlíčkovo nábřeží 600
762 75 Zlín
E-mail: Tato emailová adresa je chráněna před spamboty, abyste ji viděli, povolte JavaScript